Elezioni 29 aprile 1963: candidato n. 1 nella lista della DC nella circoscrizione XIX Roma Viterbo Latina Frosinone; 204.934 preferenze. Ministro della Difesa del I Governo Leone (giugno 1963-dicembre 1963), Ministro della Difesa del I Governo Moro (dicembre 1963-luglio 1964), Ministro della Difesa del II Governo Moro (luglio 1964-febbraio 1966), Ministro dell’Industria del III Governo Moro (febbraio 1966-giugno 1968).

Dopo le elezioni del 1963 Andreotti viene confermato ministro della Difesa nel governo “balneare” di Giovanni Leone, ma alla formazione del primo governo organico di centro-sinistra (Moro I, dicembre 1963) è pronto a lasciare l’incarico. Venne insistentemente sollecitato a rimanere da Moro stesso, che per mantenerlo alla Difesa non esitò a contrastare Nenni, contrario. Ancora una volta si trattava di tranquillizzare gli alleati americani sul significato non ostile della nuova formula di governo. Andreotti mantenne la carica anche con il governo Moro II (luglio 1964) fino al febbraio 1966 quando il partito socialdemocratico rivendicò il ministero della Difesa per Roberto Tremelloni. Moro chiese ad Andreotti di rimanere al governo offrendogli di scegliere fra il Ministero della Pubblica Istruzione e quello della Industria e Commercio e lui optò per la seconda ipotesi, facendo aggiungere “Artigianato” alla intestazione.

Un avvicendamento, questo, al vertice della Difesa, sul quale Andreotti non mai ha nascosto perplessità, dubitando che potesse essere legato alle manovre non sempre trasparenti e alle turbolenze ai vertici delle Forze armate che caratterizzarono il periodo dell’ apertura del governo ai socialisti. In particolare, la sostituzione di Andreotti alla Difesa seguì di poche settimane la nomina – avvenuta in circostanze non chiarissime – del gen. Giovanni De Lorenzo a Capo di Stato maggiore dell’Esercito. Lo stesso De Lorenzo (lo si sarebbe scoperto anni  dopo) che aveva messo a punto un piano di presa del potere da parte dei carabinieri (il “Piano Solo”) e che da capo del Sifar aveva ordinato la schedatura di numerosissimi personaggi politici e non. Di tutte queste vicende Andreotti, ministro della Difesa, era stato tenuto all’oscuro.

Nel nuovo incarico di ministro all'Industria, Commercio e Artigianato Andreotti si dedica con particolare attenzione alle questioni legate all’energia nucleare, convinto della inevitabilità di rincari del prezzo del petrolio e di conseguenti contraccolpi negativi per l’industria italiana. Affrontò in particolare,  nella veste di Presidente del Comitato Nazionale per l’Energia Nucleare, la questione del rilancio di quell’ente, in crisi a seguito della inchiesta che aveva portato il suo direttore, Felice Ippolito, a una discussa condanna per illeciti amministrativi. Tentò anche, senza successo, di portare a compimento il progetto della costruzione di una nave a propulsione nucleare.

Quanto alla situazione politica, Andreotti sembra avere ormai preso atto della inevitabilità dell’apertura ai socialisti ma non cancella le sue riserve. In sede NATO si impegna per eliminare  diffidenze e per risolvere anche delicati problemi pratici. Per esempio la mancanza, da parte dei ministri socialisti, del nulla osta necessario per partecipare ai vertici dell’Alleanza. Ma contemporaneamente, di fronte a scelte di governo che non condivide, non esita a prendere, per quanto felpatamente, le distanze.  Come quando, con  uno stratagemma, evita di legare la sua firma al Piano di programmazione economica del socialista Pieraccini che avrebbe dovuto costituire il manifesto programmatico del governo di centrosinistra ma che Andreotti (con Fanfani) considerava irrealistico. Contemporaneamente, all’interno della DC, Andreotti si allinea con la maggioranza e al Congresso di Roma